narkotyczne leki przeciwbólowe

Dla leków tej grupy stosuje się nazwę opioidy bądź dawniej opiaty. Nazwa opioidy odnosi się do każdej substancji endogennej bądź syntetycznej wywołującej działanie podobne do morfiny. Opiaty ograniczają się tylko do substancji syntetycznych. Opioidy działają za pośrednictwem receptorów opioidowych. Istnieje kilka typów tych receptorów, wśród nich najważniejsze są m (mi), d (delta) i k (kappa). Receptory te należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G i hamują aktywność cyklazy adenylowej, zmniejszając ilość wewnątrzkomórkowego cAMP.

Morfina hamuje aktywność pobudzanej przez prostaglandyny E cyklazy adenylowej, czym m.in. tłumaczy się obniżanie przez nią temperatury ciała po podaniu ogólnym, jak również fakt nasilania jej działania przeciwbólowego przez inhibitory cyklooksygenazy.

Stosowane w lecznictwie związki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych można podzielić na cztery grupy:

1. leki agonistyczne, zwane "czystymi agonistami", np. morfina.
   
   
2. leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych, np. pentazocyna.
   
   
3. leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych, np. nalorfina.
   
   
4. leki antagonistyczne, zwane "czystymi antagonistami", np. nalokson.
   

Leki agonistyczne

Narkotyczne leki przeciwbólowe typu morfiny obejmują fenantrenowe alkaloidy opium, ich półsyntetyczne analogi oraz syntetyczne pochodne morfinianu, piperydyny i heptanonu. Podstawowe właściwości wszystkich tych leków są identyczne, związkiem modelowym jest morfina.

Z naciętych, niedojrzałych owoców (=makówek) maku lekarskiego (Papaver somniferum) otrzymuje się opium. Opium zawiera dwa typy alkaloidów:

1. alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)
   
   
2. alkaloidy benzyloizochinolinowe (gł. papaweryna, narkotyna = noskapina).
   
   

papaweryna - główny alkaloid benzyloizochinolinowy opium, nie działa przeciwbólowo, jest natomiast silnym lekiem spazmolitycznym.

We właściwościach farmakologicznych leków tej grupy dominuje działanie ośrodkowe, działają one również na narządy obwodowe, zwłaszcza na przewód pokarmowy.

Działanie ośrodkowe:

1. Z działań ośrodkowych najważniejsze jest działanie przeciwbólowe. Jest to działanie swoiste, występujące już po dawkach morfiny nie wpływających na inne doznania zmysłowe (np. dotyk, wzrok, czucie zimna). Nasilenie działania jest zależne od dawki. Bóle o miernym nasileniu są znoszone przez dawki 5-10 mg morfiny podanej podskórnie. Dokuczliwe, silne bóle wymagają dawek 15-20 mg. Pod wpływem morfiny łatwiej ustępują bóle tępe i przewlekłe, np. nowotworowe. W celu zniesienia bólów ostrych, np. przy złamaniach, niezbędne są większe dawki leku. Morfina znosi także emocje (lęk, uczucie zagrożenia, paniczny strach).
   
   
2. Inne działanie ośrodkowe to działanie uspokajające. Charakteryzuje je senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.
   
   
3. Po ogólnym podaniu opioidów występuje depresja czynności oddechowej; czynność oddechowa zwalnia się oraz spłyca. W ostrych zatruciach właśnie porażenie czynności oddechowej jest przyczyną śmierci.
   
   
4. Opioidy mają również działanie przeciwkaszlowe wskutek depresyjnego wpływu na tzw. ośrodek kaszlu rdzenia przedłużonego. Jednak morfina, choć silnie hamuje odruch kaszlu, nie jest stosowana w tym celu (groźba rozwoju zależności).
   
   
5. Morfina i pozostałe opioidy wpływają na wydzielanie dokrewne osi przysadka-podwzgórze. Powodują wzrost uwalniania ADH, hamują natomiast uwalnianie FSH, LH i TSH. Wpływ na ACTH jest złożony: morfina hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych, natomiast w czasie wymiotów wywołanych podaniem opioidów wydzielanie ACTH jest nasilone.
   
   
6. Działają dwufazowo na tzw. ośrodek wymiotny. Przy pierwszym podaniu w dawce równej lub większej niż 5 mg dochodzi do pobudzenia ośrodka wymiotnego z wystąpieniem nudności i wymiotów (jest to tzw. działanie fazy wczesnej). W późniejszym okresie działania morfiny dochodzi do zahamowania ośrodka wymiotnego.
   
   
7. Wszystkie opioidy obniżają próg drgawkowy wskutek hamowania przewodnictwa GABA-ergicznego. Po bardzo dużych dawkach mogą wystąpić drgawki, jednak dawki te są wielokrotnie większe od dawek przeciwbólowych.
   
   
8. Morfina silnie zwęża źrenice. Dochodzi do pobudzenia jądra dodatkowego nerwu okoruchowego, jest to szczególnie wyraźne w zatruciu morfiną (szpilkowate źrenice). Na działanie to praktycznie nie rozwija się tolerancja. Jednak nie wszystkie opioidy zwężają źrenice, niektóre, zwłaszcza o obwodowym działaniu cholinolitycznym (np. petidyna) powodują rozszerzenie źrenic.
   

Działanie obwodowe:

1. Działanie to wyraża się głównie zwiększeniem napięcia mięśni gładkich z wyjątkiem mięśni gładkich naczyń krwionośnych i macicy. Morfina wywołuje:
   
   
   
   
   • skurcz odźwiernika - co przedłuża przebywanie treści pokarmowej w żołądku
     
     
   • zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit - prowadzi do zahamowania czynności propulsyjnej i wystąpienia zaparć spastycznych; ten rodzaj działania wykorzystuje się podając w biegunkach np. wyciąg opiumowy lub loperamid
     
     
   • skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej (Oddiego) - znaczny wzrost ciśnienia w drogach żółciowych
     
     
   • skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu co przyczynia się do utrudnionego oddawania moczu
     

   
   

2. Opioidy uwalniają histaminę, co u chorych z dychawicą oskrzelową może prowadzić do skurczu oskrzeli. Może to także powodować nieznaczne rozszerzenie naczyń i obniżenie ciśnienia tętniczego.
   
   
3. Hamują czynność skurczową macicy, znacznie wydłużając poród.
   

Wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm, wydalanie

Morfina wchłania się wprawdzie z przewodu pokarmowego, jednak jest to wchłanianie powolne i niepełne (15-70% podanej dawki). Znacznie lepiej wchłaniają się jej pochodne (gdzie jedna lub dwie grupy OH uległy podstawieniu) np. kodeina.

Szybkość wystąpienia działania przeciwbólowego i czas jego utrzymywania się zależą od drogi podania. Po podaniu dawki 10 mg morfiny maksymalne działanie przeciwbólowe występuje po 20-30 minutach po podaniu dożylnym i po 60-90 minutach po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Działanie przeciwbólowe utrzymuje się ok. 3-4 h po podaniu dożylnym i ok. 4-5 h po podaniu podskórnym. Można także podać morfinę w postaci wstrzyknięć podpajęczynówkowych i nadtwardówkowych oraz w okolicę zwojów międzykręgowych. Wówczas działanie utrzymuje się przez 48.

Morfina stosunkowo łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Większe stężenie morfiny występuje jednak w wątrobie, śledzionie, nerkach i płucach. Lek nie kumuluje się, 24 godziny po podaniu w tkankach stwierdza się ślady morfiny. Główny proces metaboliczny przebiega w wątrobie. Morfina jest sprzęgana z kwasem glukuronowym i wydalana z moczem.

Ostre zatrucie morfiną

W wyniku przedawkowania morfiny dochodzi do ostrego zatrucia morfiną. Na objawy zatrucia składają się:

1. duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną sinicą
   
   
2. nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę
   
   
3. obniżenie temperatury ciała
   
   
4. zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
   
   
5. osłabienie lub zniesienie odruchów
   
   
6. bardzo silne zwężenie źrenic
   

Postępowanie lecznicze obejmuje tu usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych, opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia, udrożnienie dróg oddechowych oraz stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie najmniejszych dawkach, wystarczających do przywrócenia prawidłowej czynności oddechowej.

Przy długotrwałym stosowaniu lub nadużywaniu opioidów rozwija się tolerancja na leki z tej grupy. Szybko dochodzi do zmniejszenia skuteczności działania przeciwbólowego i euforyzującego, natomiast nieznacznie osłabia się działanie depresyjne na ośrodek oddechowy. Nie rozwija się prawie tolerancja na spastyczne działanie morfiny oraz na miozę (szpilkowate zwężenie źrenic u osób uzależnionych).

Nadużywanie opioidów wywołuje także zależność psychiczną i fizyczną. U osób uzależnionych po nagłym odstawieniu leku rozwija się zespół abstynencji. Na jego objawy składają się: dysforia, łzawienie, katar, bezsenność, zlewne poty, wzrost ciśnienia tętniczego, drżenia mięśniowe, bolesne skurcze jelitowe, stany deliryczne, drgawki, zapaść.

Nieporównywalnie szybszy rozwój zależności powoduje heroina (diacetylomorfina), która znacznie łatwiej przenika do ośrodkowego układu nerwowego.

Euforia to stan nieuzasadnionego dobrego samopoczucia z podwyższeniem nastroju, zmniejszeniem zdolności odbierania przykrych bodźców oraz zaostrzeniem doznań zmysłowych. Euforia występuje przy pozajelitowym podawaniu opioidów, szczególnie po podaniu dożylnym (także przy wziewnym i domięśniowym), natomiast nie obserwuje się jej przy doustnym przyjmowaniu opioidów.

Leczenie zależności polega na przejściu z zależności niekontrolowanej do kontrolowanej (zwykle doustnej) i detoksykacji organizmu. Przejście zależności niekontrolowanej w kontrolowaną osiąga się przez doustne podawanie metadonu. Zapobiega on objawom odstawiennym po zaprzestaniu przyjmowania dotychczas nadużywanego pozajelitowego opioidu. Równocześnie nie dopuszcza do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu morfiny lub heroiny. Podobne własności do metadonu ma lewometadyl. W zapobieganiu nawrotom dożylnego stosowania opioidów próbuje się też stosować buprenorfinę. Procent osób w pełni i trwale wyleczonych jest niestety niewielki.

Objawy niepożądane

• osłabienie czynności oddechowej
  
  
• nudności
  
  
• wymioty
  
  
• dystrofia
  
  
• zawroty głowy
  
  
• zaburzenia orientacji
  
  
• wzrost ciśnienia w drogach moczowych i żółciowych
  
  
• zaparcia
  
  

Przeciwwskazania

1. dzieci i niemowlęta - nie w pełni sprawna bariera krew - mózg
   
   
2. osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, serce płucne, dychawica oskrzelowa)
   
   
3. chorzy z niedoczynnością gruczołu tarczowego
   
   
4. jako środek łagodzący bóle porodowe - bo hamuje czynność porodową i łatwo przenika przez łożysko
   
   
5. upośledzenie czynności wątroby
   
   
6. przerost gruczołu krokowego - może powodować ostry bezmocz
   

Interakcje

Barbiturany i inne leki nasenne, anksjolityki oraz leki przeciwdepresyjne nasilają działanie uspokajające i depresyjny wpływ opioidów na ośrodek oddechowy.

Działanie przeciwbólowe nasilają pochodne fenotiazyny i butyrofenonu.

Leki tej grupy działają wyłącznie objawowo. Główne wskazanie kliniczne zastosowania opioidów to zwalczanie bólu. Przy silnych bólach i konieczności uzyskania szybkiego działania preferowane jest pozajelitowe stosowanie morfiny. W bólach o miernym nasileniu zadowalające wyniki uzyskuje się stosując doustnie kodeinę lub oksymorfon.

Za najbardziej korzystne uważa się doustne podawanie morfiny. Przy niemożności doustnego stosowania zaleca się podawania doodbytnicze lub podskórne. Drogę dożylną należy rezerwować dla chorych, u których leku nie można stosować innymi drogami lub dla chorych mających na stałe założone cewniki do naczyń. Nie zaleca się stosowania morfiny na błony śluzowe (podpoliczkowo, podjęzykowo) ani w postaci wziewnej (nebulizacja).

Leki syntetyczne

1. Pochodne morfinanu - reprezentowane przez leworfanol; jego właściwości pokrywają się z morfiną lecz nieco lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego; lek ten praktycznie nie wywołuje uzależnień.
   
   
2. Pochodne piperydyny:
   
   
   
   1. Petidyna - ma głównie znaczenie przeciwbólowe; działanie ośrodkowe identyczne jak morfina; różnice dotyczą działania obwodowego:
      
      
      
      • Petidyna wykazuje słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie, w związku z czym nie powoduje tak znacznego wzrostu ciśnienia w drogach żółciowych i dlatego może być stosowana w zwalczaniu bólów w kolkach.
        
        
      • nie ma tak silnego działania zapierającego
        
        
      • nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu
        
        
      • ma słabe działanie przeciwkaszlowe
        
        
      • nie kurczy źrenic (wyjątkiem jest ciężkie przedawkowanie)
        
        
      • tolerancja rozwija się wolniej
        

      
      

   2. Difenoksylat (i jego sole) - ma silne działanie zapierające (silniejsze niż morfina) i jest stosowany jako lek przeciwbiegunkowy. W pojedynczej dawce przeciwbiegunkowej nie wywiera ośrodkowych efektów morfinopodobnych, w wyższych dawkach ma działanie charakterystyczne dla opioidów.
      
      
   3. Loperamid - działanie zapierające 40-50 razy silniejsze od morfiny; w mniejszym stopniu niż difenoksylat przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej występującym objawem niepożądanym są bolesne skurcze jelit.
      
      
   4. Tylidyna - silne działanie przeciwbólowe przy podaniu doustnym, jak i pozajelitowym. Lek ten wywołuje zależność fizyczną.
      
      
   5. Fentanyl - silne działanie przeciwbólowe, równoważne dawki przeciwbólowe są około 80-krotnie mniejsze od dawek morfiny. Po podaniu pozajelitowym działanie przeciwbólowe pojawia się bardzo szybko, jednak utrzymuje się krótko (30-60 minut). Wielokrotne zastosowanie lub podanie dużych dawek leku powoduje wydłużenie działania przeciwbólowego. Jest stosowany głównie w anestezjologii. Nawet w bardzo dużych dawkach, zazwyczaj nie wywołuje zaburzeń ze strony układu krążenia (wzrostu lub spadku ciśnienia tętniczego), gdyż, w odróżnieniu od morfiny, nie uwalnia histaminy. Duże dawki fentanylu mogą powodować sztywność mięśniową (wzrost napięcia mięśni szkieletowych, w tym również istotnych dla oddychania mięśni międzyżebrowych.
      
      
      
      

      Analogi fentanylu:

      
      
      
      

   6. Alfentanyl - lek już po kilku minutach wywołuje działanie przeciwbólowe, trwające jednak bardzo krótko - kilkanaście minut. Praktycznie nie wywołuje on zmian czynności układu krążenia, dopiero w bardzo dużych dawkach może wystąpić nieznaczne zwolnienie pracy serca i obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego. Pod wpływem leku dochodzi do zwiększenia stężenia: hormonu wzrostu, hormonu antydiuretycznego, kortyzolu, NA i A.
      
      
   7. Sufentanyl - podobnie jak w przypadku alfentanylu działanie przeciwbólowe jest szybkie, ale krótkotrwałe; nie uwalnia histaminy; opóźnia opróżnianie żołądka i może podnosić ciśnienie w drogach żółciowych; zwiększa stężenie A, NA i dopaminy; we wlewach dożylnych powoduje wzmożone napięcia mięśni szkieletowych.
      
      
   8. Lofentanyl - silne, szybkie działanie przeciwbólowe, utrzymujące się długotrwale (do 20 godzin).
      

   
   

3. Pochodne 4,4 - difenyloheptanonu
   
   
   
   1. Metadon - właściwości farmakodynamiczne identyczne z morfiną jednak silne działanie przeciwbólowe obserwuje się zarówno po podaniu doustnym, jak i pozajelitowym. Metadon znalazł szerokie zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej - nie dopuszcza do wystąpienia objawów abstynencji, równocześnie znosząc euforyzujące działanie dożylnie podanej morfiny lub heroiny.
      
      
   2. Normetadon - stosowany głownie jako lek przeciwkaszlowy.
      
      
   3. Lewometadyl - stosowany współcześnie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej, jego zaletą jest długi czas działania pozwalający na podawanie go raz na trzy dni.
      

   
   

4. Pochodne difenyloizopentanonu
   
   
   
   1. Propoksyfen - działanie przeciwbólowe wywiera wyłącznie odmiana prawoskrętna (dekstropropoksyfen), odmiana lewostronna (lewopropoksyfen) wykazuje natomiast właściwości przeciwkaszlowe. Propoksyfen podawany jest wyłącznie doustnie ze względu na nasilone miejscowe działanie drażniące po podaniu pozajelitowym.
      

   
   

Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

Ze względu na działanie antagonistyczne działanie przeciwbólowe jest "samoograniczone", tzn. po przekroczeniu pewnej - charakterystycznej dla każdego z leków - dawki nie ulega ono dalszemu nasileniu. Mimo stosowania coraz większych dawek pozostaje ono na poziomie niższym niż osiągamy przy podaniu dużych dawek farmakologicznych czystego agonisty.

1. Pochodne benzomorfanu - jedynym stosowanym w Polsce lekiem tej grupy jest pentazocyna. Działanie przeciwbólowe pentazocyny jest względnie krótkotrwałe, przy podaniu pozajelitowym utrzymuje się przez około 3 godziny. Pentazocyna słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie, znacznie słabiej przechodzi przez łożysko i co ważne, rzadziej wywołuje depresję oddechową noworodków. Większe dawki wywierają wyraźny wpływ na układ krążenia: powodują wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszają czynność serca. Przy podaniu pozajelitowym mogą wystąpić odczyny miejscowe.
   
   
2. Pochodne fenantrenu - grupa ta obejmuje pochodne alkaloidów fenantrenowych opium.
   
   
   
   1. Nalbufina - jako lek przeciwbólowy stosowana jest wyłącznie pozajelitowo, bo po podaniu doustnym wchłanianie jest zróżnicowane osobniczo. Działanie przeciwbólowe występuje po 15 minutach i utrzymuje się względnie długotrwale.
      
      
   2. Butorfanol - również stosowany pozajelitowo, słabo wchłania się z przewodu pokarmowego.
      
      
   3. Buprenorfina - charakteryzuje się bardzo silnym działaniem antagonistycznym. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i z błony śluzowej jamy ustnej. Ma szybkie i względnie długotrwałe działanie przeciwbólowe. W zasadzie nie wywołuje objawów psychomimetycznych.
      
      

      Inne leki tej grupy to: meptazinol, dezocyna, profadol, propiram, tramadol.

      
      

   
   

Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych

Grupa ta jest reprezentowana przez nalorfinę i lewalorfan. Leki te działają silnie przeciwbólowo, jednak w lecznictwie nie są w tym celu stosowane, ze względu na silne psychomimetyczne działanie dawek niezbędnych do uzyskania analgezji. Wywołują depresję czynności oddechowej, działają przeciwkaszlowo, uspokajająco, powodują spadek temperatury ciała. Depresyjne działanie na ośrodek oddechowy ulega, podobnie jak w przypadku leków poprzedniej grupy, wysyceniu i nie nasila się z dalszym zwiększaniem dawki. Oba leki antagonizują też inne działania opioidów, w tym również zaburzenia świadomości, jednak nie tak skutecznie, ani długotrwale jak depresję czynności oddechowej. Znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy oraz przez apomorfinę. U osób uzależnionych od opioidów oba leki podane już w stosunkowo małych dawkach wywołują zespół abstynencji.

Leki antagonistyczne

Reprezentowane są przez nalokson - pochodną oksymorfanu. Ma on wiele cech korzystnych: znosi objawy przedawkowania pochodnych alkaloidów fenantrenowych opium i pochodnych benzomorfanu, nie powoduje objawów psychomimetycznych, jego stosowanie nie wywołuje niebezpieczeństwa wystąpienia zależności fizycznej. Lek nie wchłania się z przewodu pokarmowego, musi być stosowany pozajelitowo. Stosowany jest w celu znoszenia depresji oddechowej wywołanej przez opioidy przyjmowane przez chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym. W położnictwie stosuje się go w celu zapobiegania lub zniesienia depresji oddechowej noworodków. U osób uzależnionych od opioidów nalokson już w małych dawkach wywołuje zespół abstynencji. Wywiera złożony wpływ na układ wydzielania wewnętrznego: zwiększa stężenie FSH, LH i ACTH we krwi, a u kobiet zwiększa też osoczowe stężenie prolaktyny. Hamowanie przez nalokson przekaźnictwa GABA-ergicznego powoduje obniżenie progu drgawkowego i może, w pewnych przypadkach, przyczynić się do wystąpienia napadu drgawek.